2016 年乳腺癌解救治疗进展：意犹未尽
2016 年乳腺癌重磅研究异彩纷呈，上两篇我们盘点了 乳腺癌辅助治疗、新辅助治疗的进展，本篇让我们一起来看看乳腺癌解救治疗的进展吧！
ER+/PR+、HER2- 的 转移性乳腺癌（MBC）解救治疗
解救治疗是乳腺癌治疗中的重点也是难点内容，对于 ER+/PR+、HER2- 的 MBC，需要着重控制导致肿瘤细胞增殖的 3 个关键点：ER 通路，CDK（细胞周期蛋白依赖性激酶）通路，mTOR 通路，阻断 ER 通路是根本所在，若同时切断 CDK 或 mTOR 通路、控制旁路激活、内分泌耐药，则疗效更为显著。
一线解救治疗
1. 氟维司群
在一线解救治疗中，今年 ESMO 会议报告的 III 期随机双盲 FALCON 试验结果令人兴奋：入组 450 例绝经后 ER+/PR+、HER2- 未经任何内分泌治疗的 MBC，随机分为氟维司群（500 mg）组和阿那曲唑（1 mg）组，主要研究终点是 PFS。
研究结果显示，与阿那曲唑组相比氟维司群组明显降低复发风险达 21%，显著延长中位 PFS 至 16.6 个月（16.6 月 ：13.8 月），尤其在非内脏转移亚组中，氟维司群中位 PFS 更是延长至 22.3 个月（22.3 个月 vs 13.8 个月），既往单药解救时间为：他莫昔芬 8～10 个月，AI 13～14 个月。
FALCON 试验中氟维司群使 PFS 延长至 16～22 个月，一举奠定内分泌一线解救治疗王者地位。然而，这个所谓的「解救之王」也存在缺憾——入组人群均未经历任何内分泌治疗，要求苛刻，与真实世界几乎所有 ER+ 患者都经历过内分泌辅助治疗差距甚大；另外，在内脏转移亚组中，氟维司群中位 PFS 为 13.8 个月，竟短于阿那曲唑组的 15.9 个月，虽无统计学差异，却说明单药氟维司群更适合风险相对较低的非内脏转移患者，对风险相对较高的内脏转移患者可能需要另辟蹊径。
2. CDK4/6 抑制剂
（1）Palbociclib
今年 ASCO 中公布 PALOMA-2 和 ESMO 中公布的 MONALEESA-2 研究将本年度最闪耀一线解救「明星」——CDK4/6 抑制剂推向台前。
III 期随机双盲 PALOMA-2 研究纳入 666 例绝经后、既往未接受针对晚期肿瘤进行系统性治疗的 ER+/HER2- 的 MBC 患者，以 2:1 比率随机分到 Palbociclib（CDK4/6 抑制剂）+来曲唑组：安慰剂组+来曲唑组，主要研究终点是无进展生存期（PFS）。
与 FALCON 研究入组人群不经任何内分泌治疗相比，PALOMA-2 允许在（新）辅助治疗中使用阿那曲唑或来曲唑，排除内分泌耐药者即可（停药复发间期需>12 个月），这种入组标准似乎更加符合真实世界的治疗情况。
研究结果显示，与对照组相比 Palbociclib+来曲唑组显著延长中位 PFS 至 24.8 个月，降低复发风险达 42%，疗效非常显著。然而，Palbociclib 治疗组的骨髓抑制毒性发生率较高，有 9.7%（43 例）患者因不良事件永久终止治疗，单药来曲唑组为 5.9%（13 例）。
（2）Ribociclib
另一重磅研究 ESMO 公布的 MONALEESA-2 试验中期分析结果令人振奋，因试验达到预期分析事件数（243 例疾病进展或死亡），故中期揭盲，Ribociclib（CDK4/6 抑制剂）+来曲唑组 PFS 显著长与安慰剂+来曲唑组的 14.7 个月，且试验组 PFS 尚未达到， ORR和 CBR也显著提高，基于此肯定结果，研究提前终止。
MONALEESA -2 研究极大巩固了 CDK4/6 抑制剂+AI 在内分泌一线解救治疗中的地位。
小结
在内分泌一线解救治疗中，非内脏转移患者适合给予单药氟维司群 500 mg 治疗，经历过内分泌辅助治疗患者更适合 CDK4/6 抑制剂+AI 方案。无论单药氟维司群 500 mg（Falcon，SAEs:7%）还是 CDK4/6 抑制剂+AI 组合（PALOMA-2，SAEs：9.7%）严重副反应发生率均低于 10%，在控制疾病进展的同时，也基本保护了患者的生存质量，达到效量双赢。
二线解救治疗
面对再次复发转移 ，相比内分泌一线解救治疗，二线解救治疗并不轻松。
1. 双通路联合
在强化控制 ER 通路基础上，阻断 CDK 通路或 mTOR 通路，可能提高疗效，去年 ASCO 公布 PALOMA-3 研究基于强化控制 ER 通路同时控制 CDK 通路，该试验因疗效显著，已达研究终点故提前终止，入组经内分泌治疗失败的 HR+, Her2- 绝经后 MBC 患者，氟维司群+Palbociclib 联合方案效果令人惊喜——中位 PFS 延长至 9.2 个月，复发风险降低达 58%（HR,0.42 P<0.01），而多重控制阻断后副作用也很显著——3 级以上粒细胞下降高达 62%（3 级 53.3%、4 级 8.7%)。
在今年 SABCS 上，来自纽约蒙特菲尔-爱因斯坦癌症中心的 Noah S Kornblum 博士带来了 PrECOG0102 II 期临床试验中的最新结果（强化控制 ER 通路+mTOR 通路）：将 ER+、HER2- 的 AI 抵抗的 MBC 患者随机双盲法分为两组，氟维司群+依维莫司组 64 例，依维莫司+安慰剂 66 例，中位年龄 61 岁，主要研究终点是 PFS，计划发生 98 个事件后试验揭盲。最终联合组以中位 10.4 个月 PFS 显著延长 TTP，下调复发风险达 39%。
10.4 个月是迄今为止内分泌二线解救治疗中最长的中位 PFS，充分体现氟维司群 + 依维莫司这套组合方案的疗效，但报告人亦指出：应用联合方案后，副反应明显：其二级以上口腔炎发生率达 32%，与 BOLERO-2 33% 发生率相当，严重降低患者生活质量，影响依从性。今年 ASCO 报道的 SWISH 研究中，应用含糖皮质激素的漱口水能大幅减少二级以上口腔炎发生率 90% 以上，同时缓解进食和口腔疼痛，可作为预防口腔炎的标准方案。
2. CDK4/6 抑制剂单药治疗
在二线解救治疗中，双通路联合阻断疗效显著，那么单药治疗效果如何呢？
在今年 ASCO 会议中，MONARCH 1 试验，一项评估安全性与疗效的 II 期单臂研究，报告 Abemaciclib（CDK4/6 抑制剂）单药用于既往内分泌治疗和化疗后疾病进展的 HR+/HER2- 转移性乳腺癌患者的治疗效果，入组 132 例，大部分患者为内脏转移（90.2% 的患者有内脏转移，85.6% 的患者有至少 2 个转移部位），主要研究终点是客观缓解率（ORR），次要终点为 缓解持续时间（DoR）、临床获益率（CBR）以及 无进展生存期（PFS）。
对临床数据的最终分析表明（随访至少 12 个月），Abemaciclib 的 ORR 为 19.7%，DoR 为 8.6 个月。中位 PFS 为 6 个月，CBR（CR+PR+SD6 个月及以上）为 42.4%，疗效令人振奋。
小结
CDK4/6 抑制剂无论在一线解救还在二线解救中，都展现出非凡疗效，是 2016 年乳腺癌治疗中名副其实的「解救之星」。
ER(+)/PR(+)、HER2(+) 的 MBC 解救治疗
今年 SABCS 上公布的 PERTAINⅡ期临床研究，纳入来自 8 个国家，80 个医疗中心，共计 258 例绝经后 HER2（+）、HR（+）局部晚期或转移性乳腺癌乳腺癌患者，分曲妥珠单抗+AI±化疗组、帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+AI±化疗组，主要研究终点为 PFS。
结果显示，双靶解救组中位 PFS 达 18.89 个月，明显优于单靶组的 15.80 个月，降低复发风险 35%（HR:0.65，95%CI:0.48～0.89）。令人惊讶的是，110 例患者（42.6%）只应用了单靶或双靶加内分泌治疗；而没有应用任何化疗，且无化疗亚组分析显示双靶组提高疗效优势更明显，降低进展风险达 45%。
PERTAIN 研究给出了一个令人深思的结果：忽略化疗，仅用双靶加内分泌治疗就取得了很好的疗效。结合之前 PAMELA 新辅助研究，我们有理由相信在乳腺癌精准治疗时代，化疗只是可选项，不是必选项！
2016 年乳腺癌重磅研究异彩纷呈，辅助内分泌治疗 AI 延长可行性一石激起千层浪；基于 PAM50 基因分型双靶向新辅助治疗脱颖而出；CDK4/6 抑制剂横扫一线、二线解救治疗傲视群雄。我们有基因「剪刀」、靶向「利刃」，展望未来，必将劈波斩浪，降癌除魔，涅槃重生！
作者简介
陈晰教授，医学博士、博士后、硕士研究生导师，中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员，黑龙江省医学会乳腺疾病青年委员会副主任委员，哈尔滨医科大学附属二院乳腺外科副主任。曾发表 sci 文章共 12 篇，主持国家自然基金 1 项，主持国家自然科学基金、黑龙江省中医药管理局重点课题等多种科研课题项目，现为国家自然科学基金一审评委。