哮喘 2016 大盘点：温故而知新
全球大约有 3 亿哮喘患者，哮喘会降低儿童和成人患者生活质量。2016 年中，哮喘研究取得了长足的进步。The Lancet 杂志近期对 2016 年中哮喘研究取得的重大进步进行了盘点。
哮喘在生命早期的发展机制
婴儿和儿童期即可出现哮喘喘息症状的频繁发作，因此哮喘在生命早期的发展机制相当复杂。Stein 和其同事评估了阿曼门诺派和哈特派儿童生命早期过敏原暴露与哮喘发展的关系。阿曼门诺派和哈特派是相对独立的宗教群体。
阿曼门诺派崇尚传统的农耕操作，因此阿曼门诺派教徒接触环境变应原的机率也显著增加。研究人员证实：相比哈特派教徒，阿曼门诺派教徒家庭中的粉尘过敏原水平更高。但是，阿曼门诺派儿童哮喘的发病率只有哈特派儿童的 1/4。
这一研究结果提示：生命早期暴露于过敏原会触发针对炎症细胞、基因和细胞因子的抑制作用，因此阻止了气道高反应性的发生。这个研究支持了哮喘的卫生假说，即：生命早期暴露于过敏原可对炎症通路起到抑制作用，而这一点对于哮喘的发生发展起着关键的作用。
产前维生素 D 和哮喘发展之间的关联
近期有研究评估了产前补充维生素和哮喘发展之间的关联。在产前维生素 D 减量（VDAART）研究中，研究人员将怀有高危新生儿的孕妇随机分配至大剂量维生素 D 组（4400IU）和小剂量维生素 D 组（400IU）。
研究发现，随访至新生儿出生后 3 年时，大剂量维生素 D 组新生儿和小剂量维生素 D 组新生儿的哮喘发生率并无显著差异。这个研究可能在试验设计上有所缺陷。因此需进一步研究明确维生素 D 在生命早期免疫调节机制中发挥的作用。
儿童期哮喘和 COPD
儿童哮喘管理计划（CAMP）研究是针对儿童期哮喘和成年早期进展为 COPD 相关性所进行的一个长期随访性研究。研究发现，大多数受试者可以在 25 岁时达到其用力呼气量峰值（包括第一秒用力呼气量 FEV1），25 岁后肺功能出现逐步下降。
McGeachie 和其同事随访了研究受试者超过 20 年。研究发现，那些出现肺功能下降的受试者（不论有无早期下降）在 30 岁时往往会进展为 COPD 2 期或 3 期（GOLD 标准）。这一研究结果指出，儿童期哮喘确实参与了生命后期 COPD 的进展。
GINA 指南更新
2016 年，全球哮喘防治倡议（GINA）更新了指南。GINA 新指南推荐：对于哮喘控制不理想的重度嗜酸性粒细胞型哮喘患者（需要积极哮喘治疗，第 5 级治疗）可考虑使用新型抗白介素 - 6 制剂，美泊利单抗（mepolizumab）。
指南推荐：对于难治性、中重度过敏性哮喘患者，可考虑使用奥马珠单抗（omalizumab）。对于需要第 5 级治疗的哮喘患者，也可考虑给予噻托溴铵或接受支气管热成型术。
指南建议：对于稳定期哮喘患者，可给予吸入糖皮质激素（ICS）降阶梯治疗。幸运的是，目前对于 GINA 4 级和 5 级患者，治疗的选择正不断增多。
LABA + ICS 的联合使用
2016 年，有研究评估了长效β受体激动剂（LABA）的安全性。 2 个研究证实：LABA 联合 ICS 使用对于哮喘患者是安全的。研究比较了 ICS + LABA 联合使用（氟替卡松 + 沙美特罗和布地奈德 + 福莫特罗）与 ICS 单药治疗对于重症哮喘相关不良事件的影响（死亡、插管或由于哮喘导致的住院）。
两个研究都证实：相比单独使用 ICS，联合治疗不会增加哮喘相关严重不良事件的发生率，联合治疗可降低哮喘急性加重发病率。这些研究再次证实了这些哮喘常见药物的安全性及疗效。
重症嗜酸性粒细胞型哮喘的治疗
2016 年，数个针对重症嗜酸性粒细胞型哮喘的新型生物疗法问世。一直以来，嗜酸性粒细胞都被认为是潜在的药物治疗靶点，因为嗜酸性粒细胞会促进气道炎症和损失的发生。此外，嗜酸性粒细胞型哮喘患者哮喘控制往往不理想，哮喘急性加重风险极高。
Mesnil 和其同事的研究发现：嗜酸性粒细胞型哮喘并不完全相同。Mesnil 等在研究中将嗜酸性粒细胞分为两类：常驻嗜酸性粒细胞（resident eosinophil）和募集炎症性嗜酸性粒细胞（recruited inflammatory eosinophil）。
研究发现，当将老鼠暴露在过敏原时，常驻嗜酸性粒细胞的数量没有发生改变，但募集炎症性嗜酸性粒细胞的数量显著增多。此外，当常驻嗜酸性粒细胞缺失时，过敏原暴露导致的辅助性 T 细胞 2（Th2）反应显著增加。抑制募集炎症性嗜酸性粒细胞，同时不破坏常驻嗜酸性粒细胞可能是潜在的药物治疗目标。
2016 年 3 月，美国食品药品管理局（FDA）批准了 reslizumab 的上市，reslizumab 可用于年龄 ≥ 18 岁、重症难治性哮喘和嗜酸性粒细胞型哮喘患者中。Reslizumab 也成为第二个获准上市的抗白介素 - 5 制剂（第一个为美泊利单抗 mepolizumab）。
第三个抗白介素 - 5 抑制剂 benralizumab 目前正在进行临床试验（CALIMA 和 SIROCCO 研究）。研究针对那些使用了 ICS+LABA 吸入剂治疗后、哮喘控制仍不理想的嗜酸性粒细胞型哮喘患者（血嗜酸性粒细胞数量 > 300 细胞 /μL），给予每 4 周或每 8 周皮下注射 benralizumab 一次。
研究发现，相比安慰剂组，两组试验者（每 4 周或每 8 周注射 1 次）的哮喘年急性加重发病率都有所下降。此外，两组试验组受试者的 FEV1 水平均有所改善。这些研究数据提示：一旦嗜酸性粒细胞炎症得到了控制，抗白介素 - 5 治疗频率可适当降低。
抗白介素药物靶向治疗
除了针对嗜酸性炎症的生物疗法，2016 年中抗白介素 - 4 药物靶向治疗也已面世。Dupilumab 是一种针对白介素 - 4α受体的抗体，可同时抑制白介素 - 4 和白介素 - 13 通路，继而打断 2 型炎症通路。
对于那些使用了中大剂量 ICS+LABA 治疗后、哮喘控制仍不理想的患者，研究发现使用 dupilumab 治疗后，FEV1 水平显著改善，哮喘急性加重发病率也有所下降。这一改善情况即可发生在嗜酸性粒细胞型哮喘患者中，也可发生在非嗜酸性粒细胞型哮喘患者中。
这说明：相比目前的单克隆哮喘药物，这一新药可使用的哮喘人群更广。
但是令人吃惊的是，白介素 - 13 选择性抗体（如：lebrikizumab）并不能改善 FEV1 水平，也不能持续减少哮喘急性加重发病率。但是这个研究并未纳入有哮喘急性加重表型患者，而这一人群可能才是这一生物疗法的有效靶向人群。
避免哮喘患者急性加重
尽管目前针对重症哮喘患者的整体治疗取得了长足的进步，但是对于如何避免哮喘患者急性加重仍知之甚少。Rupani 及其同事探讨了：病毒感染、干扰素反应缺陷和哮喘急性加重之间的相关性。研究评估了哮喘和非哮喘患者肺泡灌洗液中的巨噬细胞情况。
研究发现：哮喘患者存在 miRNA 干扰现象，这会降低肺泡巨噬细胞中 Toll 样受体 - 7 的反应，导致针对病毒的干扰素产生不足。但是仍需进一步研究明确相关机制，了解有无逆转患者病程可能。
2016 年中，我们在理解生命早期哮喘发病机制方面取得了长足的进步。新的研究再一次证实了传统疗法（如：LABA）的有效性及安全性。新的生物疗法进一步拓展了针对特定表型难治性重症哮喘患者可供选择的药物范围。